Enfermedad diverticular: definición, clasificación y etiopatogenia.

Definición y conceptos generales

La Enfermedad Diverticular del colon es una entidad cuya prevalencia se ha puesto de manifiesto a lo largo del siglo XX, pues su incremento, relacionado con la edad y el envejecimiento poblacional constituye un problema creciente en los países occidentales, con un impacto proporcional en la sociedad y el consumo de recursos sanitarios.

El concepto de Enfermedad Diverticular del colon incluye diversas situaciones clínicas cuyo origen radica en la existencia de divertículos, aunque la terminología con frecuencia se emplea de modo indistinto. Esta entidad abarca desde la ausencia completa de síntomas hasta aquellos casos en los que aparecen complicaciones tales como la inflamación, la hemorragia digestiva baja y la perforación del divertículo.

El término “diverticulosis” se refiere a la presencia de divertículos en el colon sin inflamación asociada.

El término “diverticulitis” implica la presencia de inflamación e infección peridiverticular.

La gran mayoría de las personas con Enfermedad Diverticular permanecerán asintomáticas, pero alrededor del 4% desarrollan síntomas gastrointestinales crónicos, bajo el epígrafe denominado “Enfermedad Diverticular sintomática no complicada”.

El concepto de “diverticulitis crónica” se caracteriza por la existencia de una inflamación microscópica con infiltración linfocitaria que podría contribuir al desarrollo de síntomas en algunos pacientes con Enfermedad Diverticular

En los últimos años se han incorporado términos como “colitis diverticular” o “colitis segmentaria asociada a diverticulosis” que se aplica ante la presencia de inflamación inespecífica de la mucosa con coexistencia de divertículos. Describe áreas del colon afectadas que muestran inflamación activa crónica, independientemente de la inflamación diverticular. Se considera actualmente como una entidad independiente. El término “diverticulitis latente” (smoldering diverticulitis), se caracteriza por un cuadro de dolor crónico en la fosa ilíaca izquierda sin fiebre ni leucocitosis y asociada a la presencia de divertículos no complicados.

Los divertículos son protrusiones saculares de la mucosa y submucosa a través de la capa muscular del colon y su tamaño suele oscilar entre 5-10 mm, aunque pueden llegar a los 2 cm. Se catalogan en realidad como pseudodivertículos, pues no afectan a toda la pared del colon1.

Se producen en los puntos más débiles de la pared cólica, donde las arteriolas penetran en la capa muscular. Se encuentran en el borde mesentérico de las tenias antimesentéricas o junto a los bordes de la tenia mesentérica2, y en algunos casos, la arteriola que penetra en la pared es desplazada hasta la cúpula del divertículo.

Con frecuencia se aprecia en la Enfermedad Diverticular no complicada un aumento en el grosor de la capa muscular circular, que parece ser secundario a un aumento del tejido elástico de las tenias, lo cual acorta al colon y acentúa las corrugaciones de la capa muscular3,4.

Algunos aspectos epidemiológicos muestran claras diferencias geográficas en su prevalencia.

En los países occidentales y en aquellos con estilo de vida más occidental la Enfermedad Diverticular es más frecuente y común en el colon izquierdo, especialmente en el sigma, mientras que en los países asiáticos es más frecuente en el colon derecho5.

A principios del siglo XX la tasa de divertículos cólicos oscilaba entre el 25 y el 10%6. A lo largo de los años esta incidencia ha ido aumentando de modo progresivo, hasta incluso el 50% por encima de los 60 años7.

La Guía Clínica de Cirugía Colorrectal de la Asociación Española de Cirujanos nos indica que la prevalencia de la diverticulosis aumenta con la edad, y en general se acepta que es inferior al 5% en la población con menos de 40 años, del 5-10% en la quinta década de la vida, del 30% alrededor de los 60 años y entre el 65 y 80% a partir de la séptima década. En los ancianos predomina ligeramente en el sexo femenino, mientras que en los jóvenes afecta en mayor medida al sexo masculino8.

Sin embargo, la globalización nos debe alertar sobre la progresiva disminución en las diferencias de prevalencia entre países y regiones occidentalizados y los que no lo están, en los que tradicionalmente han presentado una menor incidencia, por ejemplo Asia y África.

Por otro lado, hay evidencia de un aumento en la incidencia de enfermedad diverticular entre los pacientes más jóvenes, como demuestran las revisiones de Etzioni et al. 9 y de Schauer et al.10. También está documentado que los pacientes más jóvenes presentan un curso más agresivo de la enfermedad y con más recurrencias11. Loffeld y Van der Putten encuentran que la prevalencia global de Enfermedad Diverticular en pacientes sometidos a endoscopia es del 27% y aumenta con la edad12.

Los estudios poblacionales nos indican que alrededor del 20% de las personas con un primer episodio de diverticulitis experimentarán una recurrencia y que la probabilidad de nueva recurrencia aumenta con el número de episodios13.

El sangrado diverticular se observa predominantemente en pacientes de edad avanzada, con una prevalencia máxima en la novena década de la vida14.

Después de un episodio de diverticulitis aumenta el riesgo de desarrollar síndrome de intestino irritable, cuyos síntomas se superponen a los de la Enfermedad Diverticular sintomática no complicada, o cualquier síndrome de intestino funcional15,16.

Clasificación

La diversidad de cuadros clínicos, con muy distinta sintomatología y pronóstico, englobados bajo el concepto de Enfermedad Diverticular ha generado a lo largo de las últimas décadas múltiples clasificaciones, tanto clínicas como radiológicas y endoscópicas, de las que pasamos a describir alguna de ellas.

En 1989, Neff et al.17 basándose en los hallazgos del TAC presentaron una clasificación en cinco grados (Tabla 1):

En la mayoría de los Centros para los casos de diverticulitis aguda de modo habitual se emplea la clasificación propuesta en 1978 por Hinchey et al.18 analizando la severidad de la peritonitis (Tabla 2).

La clasificación de Hinchey y cols., que desarrollaron basándose en la realizada por Huges et al.19 en 1963, se ha utilizado para distinguir cuatro estadios de la enfermedad perforada.

En la década de los 90 del siglo pasado el desarrollo de las técnicas de imagen permitió diversas modificaciones a la clasificación de Hinchey.

En 1997 Sher et al.20 mediante la utilización de TAC valoraron la diferenciación y localización de los abscesos pericólicos, para así determinar aquellos con posibilidad de puncionar vía mínimamente invasiva (Tabla 3).

Con la difusión del TAC y también basándose en la clasificación de Hinchey en 1999 Wasvary et al.21, propusieron la siguiente clasificación (Tabla 4):

La European Association for Endoscopic Surgery, también en 1999, considerando aspectos clínicos tanto en la enfermedad complicada como no complicada, desarrolló una nueva clasificación22 (Tabla 5).

Con posterioridad se han descrito sucesivas clasificaciones.

En 2002, Ambrosetti et al. establecen dos grupos de pacientes con diverticulitis: moderada o grave, definiendo la primera en aquellos casos en los que existe un engrosamiento de la pared de ≥ 5 mm y signos de inflamación de la grasa pericólica. Consideraron como diverticulitis grave aquella en la que existe engrosamiento de la pared acompañado de absceso, gas extraluminal o contraste extraluminal23 (Tabla 6).

En 2005, Kaiser et al. modificaron la clasificación de Hinchey, también de acuerdo con hallazgos específicos de la TC24 (Tabla 7).

En el Hospital Alemán de Buenos Aires Canelas y Rotholtz25 clasifican la enfermedad Diverticular en cinco posibilidades (Tabla 8).

Mora et al. en 2013 propusieron una nueva clasificación26basada en la de Neff et al. 17 dividiendo el estadío I de Neff en Ia (burbujas de gas) y Ib (absceso) (Tabla 9).

La clasificación de la Sociedad Alemana de Gastroenterología en conjunto con diversas sociedades científicas, realizada en 2014 y publicada por Leifeld et al.27, contempla las diferentes formas de presentación de la enfermedad, el pronóstico y las distintas terapias (Tabla 10).

En 2015 Sallinen et al.28 publicaron un interesante estudio retrospectivo basado en parámetros clínicos, radiológicos y fisiológicos, y establecieron la siguiente clasificación (Tabla 11):

Más recientemente Tursi et al.29 describieron la clasificación endoscópica de la Enfermedad Diverticular (DICA), permitiendo establecer tres grados de severidad en función de los hallazgos (Tabla 12).

Finalmente, la World Society of Emergency Surgery en su reciente actualización de la guía clínica30, advirtiendo que ninguno de los múltiples sistemas de clasificación existentes ha demostrado de manera concluyente su superioridad sobre los demás para predecir el resultado de los pacientes, propone una clasificación de nuevo basada en los hallazgos del TAC y establece dos grupos de diverticulitis (Tabla 13).

Los múltiples sistemas de clasificación de la Enfermedad Diverticular que existen, y que añaden matices sobre las anteriores, nos confirman que posiblemente ninguna de ellas sea superior a otras para predecir los resultados en los pacientes, y que ninguna de ellas sea definitiva.

Etiopatogenia

La etiopatogenia de la Enfermedad Diverticular aún no es bien conocida. Su etiología parece ser multifactorial, habiéndose considerado distintos factores predisponentes como la dieta, la edad, el consumo de tabaco y alcohol, la diabetes mellitus, la actividad física, la obesidad y determinados medicamentos. Más recientemente también se consideran otros factores como la estructura de la pared colónica, la motilidad del colon y la predisposición genética.

Tradicionalmente la Enfermedad Diverticular se ha conceptuado como la enfermedad “por déficit de fibra de la civilización occidental”31. No obstante, en la actualidad existe controversia. Múltiples estudios han considerado la dieta baja en fibra como agente causal6,32,33,34, al postular que ello causaba presiones colónicas excesivas que condicionaban la hernia de la mucosa a través de la pared muscular.

Pero el estudio de Perry et al.35 mediante colonoscopia en una cohorte de 2104 participantes demostró que la ingesta de fibra dietética no se asocia con una tasa de prevalencia menor de diverticulosis ni con la ingesta de grasa y carnes rojas como anteriormente se había considerado36,37. Como sugiere la revisión sistemática de Carabotti et al. 38 es probable que el aumento del consumo de carne pueda estar asociado con niveles más altos de biomarcadores inflamatorios y enfermedades crónicas y pueda conducir a alteraciones del microbiota intestinal favoreciendo un estado proinflamatorio, situación esta puesta en duda en diversos estudios.

Tampoco la ingesta de nueces, maíz y semillas aumenta el riesgo de diverticulosis ni de sus complicaciones39, recomendación que ha constituido un consejo médico histórico.

La revisión sistemática de Vennix et al. de 2014 nos indica que actualmente no hay evidencia para recomendar una restricción dietética en la Enfermedad Diverticular no complicada40. Los estudios contradictorios nos hacen pensar que más bien parece que el tipo de dieta occidental (alto consumo de carnes rojas y procesadas, semillas refinadas, dulces, patatas fritas, productos lácteos ricos en grasas, etc.) se puede asociar con un mayor riesgo de diverticulitis en comparación con una dieta sensata (alto consumo de frutas, verduras, cereales integrales, legumbres, aves y pescado), lo que sugiere que más allá de un solo alimento, la atención debe centrarse en la totalidad del patrón dietético41.

Es controvertido también el consumo habitual de alcohol, que se ha considerado un factor de riesgo para la Enfermedad Diverticular42,43, pero esta correlación no se confirma por otros autores44,45, aunque sí pudiera estar relacionado con la hemorragia diverticular como afirman Nagata et al.46.

El metaanálisis de Wijarnpreecha et al.47 y algunos trabajos anteriores48,49 encuentran un riesgo mayor de diverticulosis colónica entre los fumadores actuales en comparación con los no fumadores, que estiman en 1,4 veces más en los primeros.

La obesidad también se ha postulado como factor de riesgo de la esta enfermedad50,51,82, aunque como sugieren Lee y cols. más que el IMC, es el aumento del tejido adiposo visceral y subcutáneo lo que se asocia de forma independiente con la diverticulitis. El aumento de la grasa a nivel del mesenterio estaría asociado a una activación de macrófagos dentro del tejido adiposo, que llevaría a una acumulación de citoquinas proinflamatorias52.

Peery et al.53 encuentran que la obesidad (IMC ≥ 30) aumenta significativamente el riesgo de diverticulosis colónica en mujeres pero no en hombres, y además que es menos prevalente en mujeres premenopáusicas que en hombres en ese rango de edad. Esto sugiere que las hormonas esteroides ováricas en mujeres premenopáusicas pueden reducir el riesgo de diverticulosis, potencialmente a través de los efectos favorables de las hormonas esteroides sobre el colágeno o la elastina.

También la actividad física se ha correlacionado con la existencia de divertículos cólicos, y se sugiere que probablemente se deba a su efecto sobre la microbiota54. Peery concluye que la actividad física reduce el riesgo de diverticulitis en un 25%55.

Asimismo, la diabetes tipo 2 se correlaciona con la Enfermedad Diverticular56.

Hay evidencia de la relación entre determinados medicamentos y la diverticulosis, en especial de sus complicaciones (diverticulitis aguda, hemorragia y perforación). Algunos metaanálisis y revisiones sistemáticas confirman que tanto los AINE, esteroides, opioides y la aspirina aumentan significativamente la hemorragia diverticular57,58.

Los mecanismos patogénicos de la Enfermedad Diverticular son cada vez más conocidos y en ellos actualmente se consideran diversos determinantes.

Los cambios estructurales y funcionales de la pared intestinal en la Enfermedad Diverticular comprenden alteraciones de la cantidad, composición y metabolismo del tejido conectivo, la existencia de una miopatía entérica con engrosamiento muscular, arquitectura alterada y una alterada composición de los miofilamentos; se ha confirmado además una neuropatía entérica con hipoganglionosis, desequilibrio de neurotransmisores, deficiencia de factores neurotróficos y remodelación de fibras nerviosas; y por otro lado se sabe que la movilidad intestinal está alterada tanto in vivo como in vitro.

Efectivamente las alteraciones en la motilidad colónica, que aumentan con la edad, se consideran como un importante factor etiopatogénico a tener en cuenta. Hay evidencia de alteración de los patrones de motilidad alterados por estudios manométricos y mioeléctricos, confirmando una presión intracolónica más alta, contracciones propagadas de alta amplitud e índices de motilidad aumentados después de la administración de comidas o agentes farmacológicos provocadores59,60, y parece que su origen puede estar en alteraciones del sistema nervioso intestinal.

En efecto, Wedel et al. mediante el análisis morfométrico han demostrado múltiples e importantes alteraciones estructurales del sistema nervioso entérico, tales como una reducción de la densidad neuronal en todos los plexos nerviosos entéricos, la disminución del contenido de células nerviosas ganglionares en el plexo mientérico y la disminución de la densidad ganglionar; también observan una reducción de la densidad de células gliales en el plexo mientérico, la disminución del contenido de células gliales ganglionares y el aumento del índice gliano en todos los plexos nerviosos entéricos61. Todo ello explicaría las alteraciones motoras del colon, como contracciones descoordinadas y presiones segmentarias elevadas, en las que podría estar subyacente alguna anomalía en el transportador de 5-hidroxitriptamina (SERT), aunque no está fehacientemente demostrado62, o en los receptores 4 del receptor de 5-hidroxitriptamina (que están involucrados en la estimulación del peristaltismo) en el colon63.

También Schafmayer et al. analizando 31.964 casos y 419.135 controles de ascendencia europea consideran que la aparición de divertículos es consecuencia de un trastorno de la función neuromuscular intestinal y de la alteración del soporte de las fibras conectivas, mientras que la disfunción epitelial podría conferir un riesgo adicional de diverticulitis64. Diversos estudios han encontrado alteraciones significativas en el músculo liso intestinal en regiones no inflamadas. Mattii et al.65 encuentran alteraciones moleculares múltiples involucradas en las funciones contráctiles del músculo liso y Hellwig et al. observaron un aumento del grosor de las capas musculares circular y longitudinal, alteraciones arquitectónicas de las células del músculo liso, aumento del índice de tejido conectivo de la capa muscular longitudinal y densidad focalmente reducida de miofilamentos a nivel ultraestructural66.

En la diverticulosis sin diverticulitis, existe evidencia de una mayor expresión de la metaloproteinasa-1 de la matriz (colagenasa intersticial expresada de forma ubicua) y tejidos conectivos alterados63,66.

Los factores genéticos parecen jugar un papel importante en el desarrollo de la Enfermedad Diverticular. De hecho, diversas enfermedades por trastornos genéticos (síndromes de Ehlers-Danlos, Williams-Beuren, Coffin-Lowry y enfermedad poliquística renal) son propensas a desarrollar divertículos67,68,69,70. Los estudios en gemelos revelan que se estima que la heredabilidad genética de la Enfermedad Diverticular es de hasta un 53%71.

Los estudios de asociación de todo el genoma (Genome-wide association study-GWAS) se desarrollan para asociar variaciones genéticas específicas con ciertas enfermedades y han implicado a diversos genes con esta enfermedad. Los estudios de Sigurdsson et al.72 ya demostraron los primeros loci asociados significativamente a diverticulosis (variantes intrónicas de ARHGAP15 -que codifica la proteína activadora de Rho GTPasa 15 y que actúa como regulador negativo de las funciones de los neutrófilos- y COLQ -subunidad de cola similar al colágeno de la acetilcolinesterasa asimétrica, que controla la diferenciación postsináptica en la unión neuromuscular- y a diverticulitis (en FAM155A -familia con similitud de secuencia 155ª-). Los loci implicados en la regulación neuromuscular, así como en las funciones vasculares y mesenquimales (biología de la matriz, adhesión celular, transporte de membrana), se detectaron con más frecuencia en pacientes con Enfermedad Diverticular que en controles. Actualmente sabemos que el menos 35 loci están asociados con esta entidad73.

Reichert et al aportan también más datos cuando encuentran además que la variante genética de la proteína transmembrana FAM155 (factor auxiliar del canal NALCN 1 y gen codificador de proteínas) se asocia significativamente con diverticulitis, pero no con diverticulosis74.

En los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) hay varios genes que podrían estar implicados en la patogenia de la hemorragia diverticular, como ELN , BMPR1B y EFEMP1 que se asocian con la funcionalidad del tejido conectivo; en relación con ello se sugiere que la laxitud en un divertículo puede predisponer al cizallamiento del vaso sanguíneo73. Como apuntan Schafmayer et al.64 hay evidencia de la implicación de otros genes en el desarrollo de la Enfermedad Diverticular, tales como como ANO1 (motilidad intestinal), COL6A1 / A2 (tejido conectivo) y GDNF y BDNF (factores neurotróficos).

Tradicionalmente se ha considerado que las alteraciones de la microbiota juega un papel importante en la génesis de la Enfermedad Diverticular 75, bajo la premisa de que la disbiosis intestinal se asocia con defectos de la barrera de la mucosa y disfunción inmunitaria local y estos trastornos pueden contribuir a la inflamación de la mucosa de la diverticulitis. Pero este factor patogénico es actualmente controvertido.

El estudio de Tursi et al.76 en pacientes con DA no complicada que mostraba que el 60% de los pacientes presentaba sobrecrecimiento bacteriano intestinal, apoyó la hipótesis de que el desequilibrio bacteriano podría influir en la aparición de la enfermedad. Los trabajos de Barbara et al.77 demostraron que en los pacientes con divertículos hay un aumento >70% en los macrófagos del colon y una disminución del grupo IV de Clostridium.

Las especies microbianas asociadas a la enfermedad son Enterobacteriaceae, Streptococcus y Bacteroides, mientras que se reducen Bifidobacteria y Lactobacilli. Las modificaciones de la microbiota podría conducir a una activación alterada de las fibras nerviosas, la consiguiente alteración neuronal y la disfunción muscular.

El posible papel de la disbiosis y la inflamación de la mucosa que puede conducir a la dismotilidad está relacionada, a su vez, con la translocación bacteriana desde la luz del divertículo hasta el área circundante, donde se ha descrito una posible activación de los receptores Toll-like (glicoproteínas transmembrana de tipo I que forman parte del sistema inmunitario), con una reacción inflamatoria posterior a nivel de los tejidos adyacentes78.

Sin embargo, recientemente van Rossen et al79, mediante biopsias colónicas encuentran que la composición de la microbiota y los marcadores inflamatorios fueron comparables entre los pacientes con diverticulosis asintomática y los controles. Esto sugiere que el microbiota intestinal y la inflamación de las mucosas podrían no jugar un papel importante en la patogenia de la formación de divertículos. A la misma conclusión llegan Jones et al.80, en un amplio estudio de pacientes con Enfermedad Diverticular sometidos a colonoscopia, al encontrar poca evidencia de una asociación entre las diversas comunidades microbianas adherentes y la diverticulosis, y que es poco probable que las alteraciones en la composición de la comunidad bacteriana del colon sean responsables del desarrollo de diverticulosis colónica. Además, concluyen que la existencia de diverticulosis no parece alterar la composición microbiana del colon.

También se postula que la inflamación crónica de bajo grado contribuye al riesgo de diverticulitis15. La teoría más aceptada considera que el mecanismo subyacente puede residir en el daño traumático del divertículo y la posterior proliferación bacteriana. Los fecalitos intradiverticulares pueden erosionar la mucosa y desencadenar los fenómenos inflamatorios, congestión vascular, edema e infección81. Esta secuencia, que podría explicar la aparición de diverticulitis en pacientes mayores con grandes divertículos, no es del todo plausible en pacientes jóvenes, que suelen presentar escaso número de divertículos y de pequeño tamaño. Se sugiere en estos casos la teoría isquémica, en la que el atrapamiento fecal en el divertículo parece poco probable y el papel de las bacterias poco prominente. Esta teoría isquémica sugiere que los impulsos contráctiles del colon de larga duración son los causantes de una compresión persistente de los vasos sanguíneos en el cuello diverticular, cuya musculatura circundante puede estar comprimida por espasmo muscular, desencadenando isquemia mucosa y microperforación.

Dada la profusión de posibles factores involucrados en la etiopatogenia de la Enfermedad Diverticular, son necesarias futuras investigaciones que nos ayuden a mejorar nuestro conocimiento sobre los factores de riesgo y las complicaciones.