Introducción
El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente de la mujer en España[1]. La estimación en 2020 en nuestro país fue de 32953 casos nuevos. Se calcula que 1 de cada 8 mujeres tendrá cáncer de mama en algún momento de su vida. Aunque la mortalidad ha descendido en los últimos años gracias a los programas de cribado y a la mejora de los tratamientos, esta enfermedad sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en España en la población femenina.
Fue en la década de 1940 cuando el cirujano francés Pierre Denoix, propuso un sistema de estadificación de la patología tumoral basada en el tamaño tumoral, la afectación metastásica de los ganglios linfáticos regionales, y si existían metástasis a distancia. Fue adoptado por la Union Internacional Cancer Control (UICC) en 1968, y el American Joint Comittee on Cancer (AJCC) en 1977 que publicó su primer sistema de estadificación, basado en el concepto de tamaño tumoral, afectación ganglionar y metástasis (TNM).
Por lo tanto, la clasificación del cáncer de mama se ha realizado habitualmente según factores histopatológicos como el subtipo histológico, grado, tamaño tumoral, estado ganglionar, e invasión linfovascular, entre otros. Los progresos en la biología molecular y la secuenciación del genoma de forma reciente, nos han permitido conocer la heterogeneidad de esta enfermedad tan compleja diferenciando subgrupos con características biológicas, clínicas y pronósticas totalmente distintas.
Fue en la revista Nature donde el grupo dirigido por el Dr. Charles M. Perou[2] publicó en el 2000 el trabajo que ha sido sustancial para definir la novedosa clasificación del cáncer de mama que usamos en la actualidad. Se basan en el estado de los receptores hormonales (+/-), la amplificación o sobreexpresión de HER2 y el marcador de proliferación Ki67, para discriminar qué tumores se beneficiarán de una terapia u otra, y cuales son más agresivos que otros. En cuanto al Ki67, no hemos conseguido establecer un punto de corte óptimo, aunque se aceptó el valor del 20% en el Consenso de St. Gallen de 2015[3]. Por tanto, definieron los cuatro subtipos intrínsecos de cáncer de mama en función de los perfiles de expresión génica: luminal A, luminal B, HER2 positivo y basal like, ordenados en orden ascendente de agresividad, con una evolución clínica diferente, recogidos en la tabla 1.
Tabla 1
Subtipos intrínsecos de cáncer de mama
Mientras que las siete primeras ediciones de la TNM se crearon como un sistema de clasificación estandarizado, la rápida evolución de la biología del cáncer cuestionó la utilidad de la TNM con un enfoque clínico individualizado. Por este motivo la 8ª edición[4] añade algunas modificaciones con respecto a las ediciones anteriores y, además, se incorpora la evaluación de los RE, RP, HER2 y Ki67. Esto se traduce en la combinación de la clasificación histológica con la molecular que permite clasificar a estas pacientes de una forma más individualizada en función del riesgo definiendo un manejo personalizado que se basa en factores pronósticos del riesgo de recidiva y factores predictivos de la respuesta al tratamiento. En la tabla 2 incluimos el esquema con los aspectos que ha de incluir todo informe de Anatomía Patológica teniendo en cuenta tanto la histología como la biología molecular del tumor.
Tabla 2
Informe patológico del cáncer de mama
Subtipos intrínsecos de cáncer de mama
Como hemos adelantado según los perfiles de expresión génica encontramos 4 subtipos de cáncer de mama, que a continuación desarrollamos:
Luminal: el más frecuente, alrededor del 75-80 % de los tumores de mama. Son tumores que expresan receptores de estrógeno (RE). Tienen una alta expresión de genes asociados a las células epiteliales luminales del ducto mamario como la citoqueratina 8 y 18. Dentro de este grupo diferenciamos, dos subtipos con pronóstico diferente:
Luminal A: RE (+), RP≥20, HER2(-), Ki67≤20%. Constituye el 50-60% de los luminales. Es el subtipo de mejor pronóstico, con menos incidencia de recaídas y mayor índice de supervivencia. Presenta una alta tasa de respuesta a la hormonoterapia, y un beneficio más limitado a la quimioterapia. Por lo que en este grupo se recomienda según las Guías de ESMO[6] y NCCN la utilización de plataformas genéticas para establecer qué pacientes se beneficiarían de tratamiento quimioterápico adyuvante en función del riesgo de progresión. La recaída es más frecuente a nivel óseo, presentando menor tasa de recaídas viscerales y sistema nervioso central (SNC). Asimismo, presentan mayor supervivencia en caso de recaída.
Luminal B: RE(+), RP(+/-), HER2(+/-), Ki67>20%. Constituye el 10-20% de los tumores luminales. Presenta una expresión moderada baja de receptores estrogénicos y mayor expresión de genes de proliferación y ciclo celular. Representa el grupo de tumores luminales de peor pronóstico. Se benefician de la hormonoterapia y en mayor porcentaje de la quimioterapia si comparamos con el grupo anterior. Aunque la recidiva ósea es frecuente, presentan mayor tasa de recidivas viscerales, y la supervivencia desde el diagnóstico de la recaída es inferior.
HER2 positivo: RE(-), RP(-), HER(+). Tienen peor pronóstico si comparamos con los luminales, y son tributarios de tratamiento dirigido antiHER2, que incluye el trastuzumab, trastuzumab combinado con emtasina (T-DM1), pertuzumab, y los inhibidores de la tirosina quinasa como lapatinib y neratinib, entre otros. Tienen alta tasa de respuesta a esquemas de quimioterapia. La localización ósea es la más habitual para la enfermedad diseminada, siendo también más frecuente en este subitpo las recaídas viscerales si comparamos con el grupo anterior. Además, es el grupo que más frecuentemente afecta al SNC en las recaídas.
Triple negativo (CMTN): RE(-), RP(-), HER2(-). Constituye el 10-15%. Son tumores que expresan <1% de RE y RP por inmunohistoquímica (IHQ), y el HER2 no amplificado (0 o 1+ por IHQ; o IHQ 2+ y negativo por FISH). Su comportamiento es agresivo con altas tasas de recurrencia a distancia. LLa población afectada suele ser más joven[7]. En enfermedad localizada la quimioterapia es el único tratamiento disponible. Los esquemas con antraciclinas y taxanos son de primera elección en enfermedad avanzada, con la salvedad de las pacientes con mutación patogénica en BRCA que se prefiere tratamiento con sales de platino. En cuanto a la inmunoterapia, la adición de atezolizumab[8] al tratamiento quimioterápico ha aumentado el porcentaje de la tasa de RPc en CMTN estadios avanzados (localmente avanzado irresecable o metastásico) cuya expresión de PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) sea ≥1%, siempre que sea en primera línea de tratamiento, que ha sido recientemente aprobada en ficha técnica para estas pacientes.
El diagnóstico, manejo y seguimiento del CMTN es un desafío para el oncólogo médico. Son tumores con altas tasas de respuesta a quimioterapia, aunque estos resultados iniciales favorables suelen ser cortos debido a los mecanismos de resistencia que se establecen de forma precoz; lo cual es conocido como la paradoja del CMTN. Tradicionalmente se ha usado indistintamente el término triple negativo y basal like, sin embargo, estos dos términos no son sinónimos. En recientes estudios se ha concluido que no todos los tumores TN son basal like, aunque si en su mayoría, ni todos los basal like son TN.
Al analizar diferentes series de tumores triples negativos se ha comprobado que existen lesiones muy heterogéneas entre sí dentro de este grupo, con características y agresividad muy diferentes[9],[10]que comparten un abordaje similar a día de hoy. Esto subraya la necesidad de establecer una subclasificación que nos permita un manejo individualizado, así como el futuro desarrollo de dianas terapéuticas. En 2011 Lehmann et al[11], examinan una base de datos de expresión génica y clasifican los CMTN en 6 subtipos: basal-like1, basal-like2, mesenquimal, MSL (mesenquimal stem like), inmunoenriquecido, y receptor de andrógeno luminal, los cuales difieren en su comportamiento clínico, sensibilidad a la quimioterapia y supervivencia. (Figura 1)
Figura 1
Características moleculares y de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante de los cánceres de mama triple negativo. % RPc: porcentaje de respuesta patológica completa. Modificado por Lehmann et al10 , con permiso de la American Society for clinical Investigation.
-Subtipo Basal like (BL): presentan expresión de genes característicos de las células mioepiteliales basales del acino mamario. Por IHQ muestran expresión de citoqueratinas 5 y 6, y se asocian a mutaciones BRCA1 y de EGFR, con una alta tasa de proliferación y mal pronóstico.
-Subtipo inmunoenriquecido (IM). Caracterizado por la activación de genes involucrados en la inmunidad celular, como son las vías de señalización de las células T, células B, las natural killer y las células dendríticas.
-Subtipos Mesenquimal (M) y MSL: tienen una importante expresión de genes relacionados con la diferenciación celular, movilidad celular y con los receptores que interaccionan con la matriz extracelular. El subtipo MSL está enriquecido con genes asociados a la transición epitelial-mesenquimal (cáncer metaplásico).
-Subtipo receptor de andrógeno luminal (LAR): Presenta alteración de las vías de regulación hormonal como la de estrógenos/andrógenos, con niveles altos del receptor de andrógenos. Se están ensayando terapias de bloqueo androgénico, con bicalutamida o enzulatamida.
Recientemente, el mismo grupo[12] ha redefinido el CMTN, simplificando la clasificación de estos tumores en sólo 4 subtipos (BL1, BL2, M y LAR), pues han comprobado que los subtipos IM y MSL simplemente representan tumores con importante infiltración linfocitaria y células mesenquimales asociadas a tumor, respectivamente. Han analizado también la respuesta al tratamiento neoadyuvante por subtipos y concluyen que la tasa de respuesta patológica completa fue significativamente mayor en el subtipo molecular BL1 en comparación con el resto de subtipos, siendo los subtipos BL2 y LAR los que alcanzaron menor tasa de respuesta. Estos estudios han condicionado resultados mixtos con conclusiones variables entre los investigadores, y ninguno ha alcanzado el nivel de proporcionar consideraciones clínicas en la actualidad, por lo que sigue siendo todavía un reto en estos tumores. Esto nos impulsa a seguir investigando para identificar subtipos moleculares y nuevas dianas terapéuticas, adecuar los tratamientos en función del riesgo y también poder predecir la respuesta a la quimioterapia preoperatoria.
Implicación de la nueva clasificación en el tratamiento
El tratamiento del cáncer de mama ha evolucionado drásticamente a lo largo de los siglos. Los datos conocidos más antiguos sobre esta patología provienen del Antiguo Egipto, unos 1600 años a.C, recogido en el Papiro de Edwing Smith. Hemos pasado de procedimientos mutilantes y agresivos como la mastectomía radical clásica que existía como única opción de tratamiento, a una cirugía cada vez más conservadora sin efectos deletéreos en cuanto a supervivencia y recurrencia. Este cambio terapéutico acontecido en el siglo XX fue impulsado por la implementación de la radioterapia y la apuesta por la terapia neoadyuvante como puente a la cirugía. Hasta hace unas décadas casi todos los tumores eran tratados mediante cirugía de inicio seguido por el tratamiento adyuvante correspondiente, reservando el tratamiento neoadyuvante para aquellos tumores que eran inabarcables quirúrgicamente de entrada. La nueva clasificación del cáncer de mama ha influido de forma indispensable en el esquema terapéutico; basándonos en el subtipo molecular sabemos qué pacientes tienen más riesgo y establecemos así unos criterios más estrictos en los tumores de peor pronóstico[13] (Tabla 3). También esta clasificación nos va a regir si el tumor va a tratarse con terapia endocrina, quimioterapia o tratamiento antiHER2 como explicamos anteriormente. (Tabla 4)
Tabla 3
Pacientes candidatas a tratamiento neoadyuvante
Conclusiones
Esta distinción entre los patrones de expresión génica de los cánceres de mama, permite distinguir subclases tumorales con evoluciones clínicas diferentes. La biología molecular ha permitido establecer una clasificación más precisa del cáncer de mama que se correlaciona mejor con el riesgo de recaída de la enfermedad. Los mejores pronósticos están reservados para los grupos luminal A u B y los menos favorables para los grupos HER2 positivo y triple. Además, van a definir el tratamiento a seguir en cada uno de estos tumores.