Introducción
Diagnóstico
Clínica
El 85% de los pacientes presentan al diagnóstico una masa tiroidea dura, fija y bilateral de rápido crecimiento que puede provocar dolor, sensibilidad, eritema, calor local, compresión o invasión del tracto digestivo y/o respiratorio superior y que puede generar desviación traqueal, parálisis de cuerdas vocales o estridor.
Se manifiesta clínicamente como disnea (35%), disfagia (30%), ronquera (25%), tos (25%) y en algunos casos hemoptisis. En un grupo reducido de pacientes el rápido crecimiento produce tiroiditis con síntomas de hipertiroidismo y dolor cervical.
La diseminación regional o a distancia está presente al diagnóstico en el 90% de los pacientes aproximadamente; en raras ocasiones el paciente con diagnóstico de cáncer anaplásico tiroideo no presenta afectación metastásica, que puede ser o no evidente al diagnóstico.
En cuanto a la diseminación regional las localizaciones frecuentemente afectadas son la grasa y músculos peritiroideos, ganglios linfáticos cervicales, laringe, tráquea, esófago, lengua y grandes vasos cervicales y mediastínicos.
Las metástasis a distancia están presentes en el 15-50% de los pacientes al diagnóstico. Los órganos donde más metastatiza el carcinoma anaplásico son los pulmones (90%), seguido de la afectación ósea (5-15%) y cerebro (5%). Otras localizaciones menos frecuentes son piel, hígado, riñones, páncreas, corazón y suprarrenales.
Pruebas de imagen
Según las recomendaciones de la guía ATA para el manejo de los pacientes con carcinoma anaplásico tiroideo generalmente se obtiene de inicio una ecografía cervical, que puede orientar el diagnóstico y la extensión locorregional. Se debe completar con un PET de cuello a pelvis y con RMN cerebral o TAC craneal. Si el PET no está disponible se puede realizar un TAC o RMN de cuello a pelvis.
La ecografía cervical en estos pacientes no es específica para el diagnóstico ya que no es capaz de distinguir entre tumor intratiroideo benigno o maligno (ambos son hipoecóicos), aunque la evidencia de afectación extratiroidea es muy sugestiva de patología maligna.
PAAF
Aporta el diagnóstico de certeza, además sirve para realizar el diagnóstico diferencial con otros tumores cervicales de rápido crecimiento con diferente tratamiento y mejor pronóstico (linfomas, tiroiditis, carcinoma medular tiroideo, etc.).
La BAG o la biopsia quirúrgica son necesarias cuando la PAAF muestra material necrótico o inflamatorio y persiste alta sospecha de malignidad.
El diagnóstico anatomopatológico permite conocer el subtipo celular predominante, pudiendo clasificar el carcinoma anaplásico en tres categorías: carcinoma de células escamosas, de células gigantes y de células fusiformes. Existe un cuarto subtipo celular, dando lugar al denominado carcinoma paucicelular. Las distintas variantes no han demostrado diferencias en cuanto al pronóstico, excepto en el tipo paucicelular, el cual afecta por lo general a pacientes más jóvenes y suele ser más indolente.
Además, también puede demostrar la asociación con cánceres tiroideos diferenciados, típicamente la asociación con carcinoma papilar tiroideo, lo cual puede variar el manejo y el pronóstico.
En todos estos tumores debe realizarse un estudio inmunohistoquímico que aportará datos para realizar un diagnóstico diferencial correcto. Son útiles los estudios de mutación genética para determinar el estado del gen BRAF, TSC1, TSC2, ALK y NTRK lo cual guiará el manejo con agentes quimioterápicos (Tabla 1).
Tabla 1
Marcadores inmunohistoquíminos útiles para el diagnóstico de carcinoma anaplásico tirodeo.
[i] ATC: anaplastic thyroid carcinoma; CD45: protein tyrosine phosphatase receptor type C; CEA: carcinoembryonic antigen; DTC: differentiated thyroid carcinoma; FTC: follicular carcinoma; MTC: medullary thyroid carcinoma; P53: celluar tumor antigen p53 or tumor portein p53; PAX8: paired box protein Prax 8 or paired box 8; PTC: papillary thyroid carcinoma; SCC: squamous cell carcinoma; TTF-1: thyroid transcription factor 1; +: positive; -:negative; +/-: usually positive, often negative; -/+: usually negative, may be positive. *Plasmablastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, and very rarely some diffuse large B cell lymphomas can express cytokeratin that is detected by AE1/AE3 cytokeratin monocional antibodies. PAX8 was detected by inmunohistochemistry in normal B cells, but was not studied in lymphoma. It is very likely that various lymphomas expres PAX8.
Formas de presentación
El diagnóstico de esta patología se puede dividir en cuatro escenarios distintos:
1. Pacientes con bocio multinodular preexistente que experimentan rápido crecimiento del tamaño tiroideo (ocurre en el 50% de estos pacientes aproximadamente).
2.Pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides previo que presentan recidiva o evolución hacia cáncer anaplásico mediante un proceso de desdiferenciación celular (aproximadamente el 20% han presentado cáncer diferenciado de tiroides previamente, y del 20-30% presentan cáncer diferenciado tiroideo sincrónico).
3.Pacientes sin patología tiroidea previa con aparición brusca de carcinoma tiroideo.
4.Pacientes con manifestación inicial de metástasis a distancia.
Estadiaje
En el consenso de 2017 de la UICC y AJCC se elaboró la octava clasificación TNM para el estadiaje del carcinoma anaplásico tiroideo (Tablas 2-5):
Tabla 2
Primary tumors (T).
Tabla 3
Distant metastasis (M).
¿Existen factores asociados a mejor pronóstico?
• Afectación unilateral
• Ausencia de extensión extratiroidea y de adenopatías patológicas
• Ausencia de disnea como síntoma inicial
• Tamaño <5 cm
• Edad <60 años
• Sexo femenino
• Tratamiento combinado de cirugía y radioterapia.
Estratagia terapéutica
Una vez realizado el diagnóstico, se debe realizar un correcto estadiaje de la enfermedad según la clasificación TNM para evaluar la situación de cada paciente y el pronóstico de la enfermedad:
• Estadio IV-A/IV-B resecables
• Estadio IV-B irresecables
• Estadio IV-C metastásicos
Esta labor suele realizarla el endocrinólogo encargado del paciente, el cual pone en marcha un plan multidisciplinar que puede involucrar a cirujanos, oncólogos, radioterapeutas, radiólogos y, frecuentemente, unidades de cuidados paliativos.
Se debe individualizar cada caso y en todos ellos tener en cuenta el deseo de cada paciente. El plan terapéutico debe iniciarse rápidamente, es más, la estadificación completa no debe demorar el inicio del tratamiento, teniendo en cuenta que puede cambiar el manejo posteriormente.
El mal pronóstico de este tipo tumoral lo hace poco candidato a tratamiento curativo, siendo el manejo paliativo el tratamiento de elección.
Existen pocos ensayos clínicos aleatorizados que evalúen las estrategias terapéuticas de este tipo tumoral. La mayoría de las recomendaciones tanto de la guía ATA como las de la NCCN están basadas en series de casos y en la experiencia clínica.
La resección del tumor seguida de radioterapia local y quimioterapia pueden prolongar la supervivencia. Algunos casos inicialmente avanzados consiguen ser rescatables quirúrgicamente tras tratamiento neoadyuvante.
En la mayoría de los casos el gesto quirúrgico estará dirigido a la descompresión traqueal, ya que en menos del 50% de los casos se puede realizar una cirugía paliativa.
Escenarios clínicos
• Tumor tiroideo localizado o localmente avanzado (Estadio IV-A/IV-B): se recomienda la resección completa seguida de adyuvancia con quimio-radioterapia.
• Tumor localmente avanzado inoperable (Estadio IV-B): en los pacientes que deseen tratamiento activo no paliativo se recomienda la quimio-radioterapia para control de la enfermedad local. En caso de que exista respuesta al tratamiento se puede plantear la opción quirúrgica.
• Tumor metastásico (Estadio IV-C): en estos casos no existe tratamiento curativo y el pronóstico es sombrío, siendo la supervivencia media de estos pacientes 4.2 meses desde el diagnóstico. El objetivo en estos pacientes consiste en paliar los síntomas y mantener la vía aérea y digestiva permeables, y este es el punto donde juega parte la cirugía paliativa.
En casos de metástasis óseas la radioterapia paliativa (menores dosis en un periodo corto de tiempo) suele ser útil para mejorar el dolor.
El papel de la cirugía
La cirugía debe realizarse cuando el tumor esté localizado en la glándula o sea localmente avanzado pero técnicamente resecable, que dependerá de las estructuras que invada. También debe permitir una exéresis completa o casi completa del tumor (R0/R1) con una morbilidad asumible.
La monitorización nerviosa durante esta cirugía sirve de gran ayuda, pudiendo estar el nervio invadido en el momento de la cirugía. Puede ayudar a predecir la necesidad de traqueostomía.
Tras la cirugía la supervivencia de algunos pacientes asciende a los dos años recibiendo tratamiento adyuvante.
En cuanto al tipo de resección:
• En tumores pequeños intratiroideos está indicada la lobectomía ipsilateral, ya que la tiroidectomía total no ha demostrado prolongar la supervivenvia y se asocia a mayor morbilidad.
• En casos en que coexista o se sospeche la coexistencia de un tumor anaplásico localizado con un tumor diferenciado de tiroides es preferible completar la tiroidectomía total asociando la linfadenectomía central y lateral. De esta forma se ofrece mayor posibilidad de resección completa y de tratamiento del carcinoma diferenciado tiroideo.
• Los casos en los que exista enfermedad localmente avanzada deben individualizarse en cuanto a la estrategia quirúrgica. La extensión de la cirugía dependerá del grado de infiltración de los tejidos circundantes. Las opciones quirúrgicas comprenden la lobectomía, la tiroidectomía total con márgenes amplios de tejido blando o la resección en bloque con preservación de la laringe, que debe realizarse siempre que se asegure una mínima morbilidad.
Tratamiento combinado (radioterapia-quimioterapia)
Existe evidencia creciente del aumento de la supervivencia combinando el tratamiento radio-quimioterápico en estos pacientes. Sin embargo, el momento idóneo para el inicio de cada terapia es aún controvertido, sin que exista tratamiento combinado estándar actualmente.
Por norma general se recomienda en pacientes tras la cirugía o como tratamiento primario en pacientes inoperables. Los distintos escenarios en los que vamos a encontrarnos para ofrecer el tratamiento son:
• Pacientes con carcinoma anaplásico tiroideo localizado tras ser sometidos a cirugía para completar el tratamiento resectivo. No obstante el tratamiento adyuvante tras la resección de un carcinoma anapásico intratiroideo localizado de pequeño tamaño es controvertido, prefiriendo la mayor parte de los cirujanos un seguimiento estrecho.
• Pacientes con tumor localmente avanzado inoperable para control de la enfermedad. Tras ello se evaluará la respuesta y con ello la opción quirúrgica.
• Pacientes con enfermedad metastásica con buen performance status, sean sometidos o no a cirugía paliativa. El tratamiento en estos casos es paliativo, siendo el objetivo del tratamiento mantener permeable la vía aérea.
La radioterapia radical se debe ofrecer a pacientes en los que se consigue una resección R0/R1 sin enfermedad diseminada y con buen performance status (combinándola o no con quimioterapia), debiendo iniciarse tan pronto como el paciente se recupere de la cirugía (normalmente dos o tres semanas tras la cirugía).
En pacientes con una resección R2 o sin resección tumoral por enfermedad localmente avanzada sin metástasis a distancia, también ha demostrado aumentar la supervivencia. Sin embargo, administrada en monoterapia a dosis estándar en pacientes con enfermedad avanzada no aumenta la supervivencia.
La radioterapia hiperfraccionada (administra varias dosis diarias menores que la dosis convencional en un periodo total similar a la radioterapia estándar) parece aportar mejor control local de la enfermedad. En estudios con pacientes con enfermedad localmente avanzada, la radioterapia hiperfraccionada asociada a la doxorrubicina (quimioterapia radiosensibilizante) parece permitir un aumento de la tasa de respuesta al 80%.
En muchos centros se ha cambiado la estrategia, prefiriendo la radioterapia de intensidad modulada para este tipo de cáncer. Este tipo de radioterapia ha supuesto un avance importante, ya que permite aumentar la dosis de radiación protegiendo los tejidos sanos.
Se debe ofrecer la radioterapia paliativa a pacientes con síntomas locales y pobre performance status.
En cuanto a la quimioterapia, existen diferentes modalidades. Se están estudiando distintos agentes quimioterápicos, entre ellos la doxorrubicina (el quimioterápico más utilizado en estos pacientes) sola o asociada a cisplatino; placlitaxel y lenvatinib. La existencia de mutaciónes de los genes BRAF V600E y TSC2 está permitiendo el desarrollo de quimioterápicos dirigidos a estas mutaciones (dabrafenib y trametenib para BRAF V600E, everolimus para TSC2). También se está investigando la eficacia de la inmunoterapia combinada con otros agentes quimioterápicos con resultados prometedores.
Aunque no existan regímenes combinados estándar, los regímenes combinados comúnmente utilizados son:
• Doxorrubicina semanal + radioterapia hiperfraccionada
• Docetaxel + Doxorrubicina + radioterapia hiperfraccionada
• Cisplatino + Doxorrubicina + radioterapia hiperfraccionada
Ejemplos de regímenes quimioterápicos adyuvantes/radiosensibilizantes en el carcinoma anaplásico tiroideo (Tabla 6).
Tabla 6
Ejemplos de regímenes quimioterápicos adyuvantes/radiosensibilizantes en el carcinoma anaplásico tiroideo.
Ejemplos de regímenes quimioterápicos paliativos en el carcinoma anaplásico tiroideo (Tabla 7).
Tabla 7
Distant metastasis (M).
Tratamiento de soporte durante la terapia activa
El carcinoma anapásico tiroideo de por sí presenta alto riesgo en cuanto al manejo de la vía aérea y digestiva. Además, durante el tratamiento activo algunos de los riesgos aumentan y aparecen otros nuevos que empeoran la situación y el control de la vía aérea o digestiva.
Los pacientes y familiares deben ser informados de estos riesgos y se debe tener un plan para disminuirlos y para afrontarlos en caso de que aparezcan.
Si el paciente tiene dificultad deglutoria y se plantea un tratamiento quirúrgico, quimio o radioterápico, deben plantearse la gastrostomía de alimentación o la nutrición parenteral, aunque ésta es raramente usada en estos pacientes.
El uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos debe considerarse para minimizar el riesgo de neutropenia del paciente sometido a quimio y radioterapia.
La paliación de los síntomas en pacientes con enfermedad avanzada debe ser una prioridad y debe sobreponerse al tratamiento sistémico en caso de rápida progresión.